Minęły dwa lata od wydarzeń z pierwszej części. Peter Parker (Tobey Maguire) rozstał się z Mary Jane (Kirsten Dunst). Chłopak przechodzi ciężkie chwile, ponieważ trudno pogodzić mu zwykłe życie z byciem superbohaterem. Gdy Mary Jane decyduje się poślubić syna J.J. Jamesona (J.K. Simmons), Peter postanawia całkowicie zerwać ze Spider-Manem. Wkrótce jednak zmienia zdanie, bo miastu zaczyna zagrażać szalony naukowiec, Dr Otto Octavius (Alfred Molina), który po nieudanym eksperymencie przeistacza się w Dr Octopusa. Szaleniec, dążący do reaktywacji swojego eksperymentu, porywa Mary Jane…

Tobey Maguire powraca jako układny i łagodny Peter Parker, który zdecydował się przyjąć na siebie obowiązki Spider-Mana, Człowieka-Pająka o nadzwyczajnych umiejętnościach. Jest to zarówno dar jak i przekleństwo Petera.
Prowadzenie podwójnego życia ma destrukcyjny wpływ na jego prywatne relacje z najbliższymi. Chce nawet porzucić maskę superbohatera i wyznać miłość swej ukochanej Mary Jane (Kirsten Dunst). Czeka go jednak kolejne wyzwanie. Musi stawić czoła demonicznemu Dr Otto Octopusowi (Alfred Molina), który zagraża miastu.

Peter Parker (Tobey Maguire) to spokojny, pozornie niczym niewyróżniający się nastolatek. Kilka lat temu, podczas wizyty w laboratorium, został ugryziony przez zmutowanego pająka.  Od tego czasu zyskał niezwykłe umiejętności i jako Spider-Man pomaga ludziom. By móc skupić się na swej misji, chłopak rozstał się z ukochaną, Mary Jane Watson (Kirsten Dunst). Jednak nie jest pewien słuszności swojej decyzji, gdyż wciąż bardzo tęskni za dziewczyną. Wkrótce Peter będzie musiał zmierzyć się z genialnym naukowcem Ottonem Octaviusem (Alfred Molina), który na skutek nieudanego eksperymentu przeobraził się w przerażającego Doktora Octopusa.

Kontynuacja wielkiego komiksowego hitu. Peter Parker czuje się zmęczony życiem bohatera i postanawia zostać "zwykłym chłopakiem". Gdy jednak wybitny naukowiec Doktor Octavius przemienia się w złego doktora Octopusa, Spider-Man staje z nim do walki. "Spider-Man 2" czerpie z dobrych wzorców komiksowego kina - z "Supermana 2". Podobna jest os fabuły: bohater kocha i musi wybrać miedzy rola herosa a zwykłego faceta. Najbardziej w nowym "Spider-Manie" zaskakuje fakt, ze Raimi poszedł jeszcze dalej w kierunku dramatu młodzieżowego. Spośród trzech kluczowych wątków tylko jeden jest typowo komiksowy - walka z Dr. Oktaviusem. Dwa pozostałe to romans i historia dojrzewania. Oba są zresztą na tyle ważne, że trzeci wątek i postać czarnego bohatera sprawiają chwilami wrażenie, jakby zostały wpisane do filmu tylko dla zachowania konwencji. Mamy tu zatem komiks, w którym główny konflikt rozgrywa się w głowie bohatera.

W filmie "Spider-Man 2", najnowszej części przebojowej serii filmów o Spider-Manie, opartej na klasycznym bohaterze komiksów Marvela, Tobey Maguire powraca w roli łagodnego Petera Parkera, który stara się zachować delikatną równowagę między podwójnym życiem studenta college'u i superbohatera walczącego z przestępczością. Życie Petera komplikuje się jeszcze bardziej, gdy musi stawić czoła nowemu wrogowi - genialnemu Otto Octaviusowi (Alfred Molina), który odrodził się jako maniakalny i obdarzony wielkimi mackami "Doktor Octopus". Kiedy Doktor Octopus porywa MJ (Kirsten Dunst), Spider-Man musi ponownie wkroczyć do akcji, a przygoda osiąga nowe wyżyny bezprecedensowych emocji.